01.01.2010

МУТАЦИЯ ГЕНА BRAF V600E ПРИ МЕЛАНОМЕ

By Матвей

Мутация гена braf v600e при меланоме-

BRAF является достаточно известным онкогеном, а вот приставка VE после его названия ясна не каждому. .serp-item__passage{color:#} В этом материале будут рассмотрены история разработки средств против меланомы с мутацией в гене BRAF и пути. Соответственно, такая мутация называется BRAF VE. Второе по популярности изменение в гене при меланоме – это замена аминокислоты валина на аминокислоту аспарагин в том же кодоне. Такая мутация обозначается VK. Методы диагностики. Статус мутации гена BRAF и выбор тактики лечения. Частота и виды мутаций в  Частота мутаций в гене BRAF при меланоме кожи (МК), по данным разных  Второй по частоте является мутация VК – ее частота может достигать %.

Мутация гена braf v600e при меланоме - Мутация гена BRAF при меланоме

Мутация гена braf v600e при меланоме-Блохина» Минздрава России, председатель рабочей группы по мутации гена braf v600e при меланоме Практических рекомендаций RUSSCO, доктор медицинских наук, Москва С увеличением покрытия молекулярно-генетическим тестированием популяции пациентов с метастатическим колоректальным перейти на страницу все чаще в клинической практике встречаются больные с мутацией в гене BRAF и все актуальнее становится вопрос, можно ли применять стандартные подходы в лечении мутация гена braf v600e при меланоме толстой кишки с данной альтерацией.

В данной статье рассмотрим, на какие вопросы удалось ответить исследователям по результатам работ, представленных на ASCO года, касаемых метастатического рака толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Несмотря на внедрение молекулярно-генетического профилирования при метастатическом колоректальном раке, можно видеть, что в зависимости от региона земного шара даже в современных условиях имеется значимое отставание в определении мутационного статуса гена BRAF. А здесь принципиально помнить, что кроме негативного предикторного значения в отношении эффективности добавления анти-EGFR антител к химиотерапии, наличие мутации в гене BRAF определяет эффективность нового лечебного подхода — сочетания ингибитора BRAF с анти-EGFR моноклональным антителом.

Тем не менее, встает вопрос, почему не все пациенты отвечают на лечение, какие механизмы мутации гена braf v600e при меланоме к данному типу лечения развиваются, есть ли клинические факторы, привожу ссылку позволяют отобрать пациентов с наибольшим выигрышем от назначения таргетной терапии, есть ли перспективы применения данной комбинации и в первой линии лечения. Известно, что пациенты папилломы на шее и подмышками поражением печени и легких чаще встречаются среди долгожителей с мутацией в гене BRAF [7]. При хорошем функциональном статусе ECOG 0 и нормальном уровне РЭА медиана общей выживаемости не была достигнута, при одном неблагоприятном факторе прогноза ECOG1 или повышенный уровень РЭА медиана составила 13,5 месяца, при двух факторах неблагоприятного прогноза — 5,6 месяца [9].

Исследователи пошли дальше и изучили, как характер первой мутации гена braf v600e при меланоме лечения влияет на результаты таргетной терапии. При этом наибольший выигрыш наблюдался среди пациентов, которым проводилась предшествующая терапия бевацизумабом на протяжении более 4 месяцев 10,7 месяца против 4,4 месяца соответственно [10]. Следующим шагом исследователи оценили эффективность лечения таргетной терапии в ссылка на страницу гена braf v600e при меланоме от молекулярного подтипа опухоли. Различий по эффективности между общей популяцией пациентов в исследовании и когортой пациентов анализа биомаркеров не получено, что позволило сделать следующий этап работы. Гангрена легкого причины с соавторами, проведя секвенирование генов образцов опухоли и ДНК плазмы крови 22 больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF, которым проводилась терапия BRAF ингибитором в мутации гена braf v600e при меланоме с цетуксимабом с или без траметиниба, также попытались взято отсюда причины резистентности к таргетному лечению.

Опухолевый материал и плазма крови брались перед началом терапии и при прогрессировании. Однако данные находки свидетельствуют больше о прогнозе заболевания, а не являются предикторами первичной резистентности. Таким образом, как и при терапии ингибиторами EGFR при раке легкого с мутацией гена EGFR, нас ждет реализации аналогичных подходов в исследованиях по преодолении резистентности к таргетной терапии. Это может быть связано как с небольшой выборкой пациентов с MSI, так и с действительно меньшей эффективностью таргетной терапии в связи с большим числом сопутствующих мутаций в геноме клеток вследствие нарушений в системе репараций неспаренных оснований.

Последний факт определяет эффективность в данной группе пациентов ингибиторов иммунных контрольных точек и ставит перед нами вопрос, что лучше назначать в лечении пациентов с мутацией в гене BRAF и наличием MSI — таргетную или иммунотерапию и влияет ли наличие мутации в гене BRAF на эффективность иммунотерапии. На последний вопрос отвечают результаты метаанализа, представленные на конференции ASCO Таким образом, видна прогностическая гетерогенность группы пациентов с BRAF мутаций. Если рассматривать другие лечебные опции в терапии пациентов с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BRAF, следует остановиться еще на 2 вопросах — оптимальном режиме первой мутации гена braf v600e при меланоме терапии и эффективности метастазэктомии. И если более интенсивный режим приводит к большей мутации гена braf v600e при меланоме объективных эффектов, то в сравнении со стандартной двойной комбинацией не улучшает ни выживаемость без прогрессирования, перейти общую мутация гена braf v600e при меланоме [15, 16].

И можно провести дифференциацию в назначении того или иного режима, как и при других молекулярных типах метастатического колоректального рака: если требуется циторедукция — выбор за режимом FOLFOXIRI с бевацизумабом, если контроль болезни — достаточно FOLFOX с бевацизумабом. Правда, мутации гена braf v600e при меланоме результаты получены при анализе всего 16 пациентов, 2 из которых имели не VE мутации [17]. Всего было рандомизировано пациентов в отношении В качестве первичного критерия эффективности была выбрана мутация гена braf v600e при меланоме объективных эффектов — предполагалось, что при применении анти-EGFR антитела данный показатель.

И если при левосторонней локализации первичной опухоли значимых у быстро глазу ячмень взрослых на вылечить в эффективности между сравниваемыми группами не было, то при правосторонней локализации однозначно выигрывал бевацизумаб [18]. Таким образом, даже при применении интенсивных режимов химиотерапии необходимо добавлять при мутации в гене BRAF бевацизумаб. А насколько эффективен подход применения таргетной терапии, направленной на BRAF молекулу, в первой линии гангрена легкого причины раке толстой кишки? В году были представлены результаты исследования ANCHOR по применению комбинации энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба в первой линии лечения.

Конечно, при косвенном сравнении с химиотерапией и бевацизумабом показатели выживаемости без прогрессирования проигрывают, но достаточный процент контроля болезни позволяет рассматривать данный терапевтический подход в первой линии в случае невозможности назначения мутации гена braf v600e при меланоме, например, при нарастающем нарушении функции органов, низком функциональном статусе. Появление в арсенале онкологов интенсивных режимов химиотерапии с высоким потенциалом перевода метастазов рака толстой кишки в операбельное состояние, прогностическую мутация гена braf v600e при меланоме популяции мутаций гена braf v600e при меланоме с мутацией в гене BRAF определяет публикацию все большего числа работ по оценке возможности метастазэктомии в данной популяции пациентов.

На конференции ASCO были представлены результаты трех таких исследований. В исследовании Zhang с соавторами 46 из пациентам с мутацией в гене BRAF после системного лечения было выполнено хирургическое удаление метастазов. Данный эффект хирургии метастазов в отношении улучшения общей выживаемости был подтвержден и при многофакторном регрессионном анализе [21]. В исследовании российских авторов пошли дальше и сравнили выживаемость пациентов после метастазэктомии в зависимости от мутационного фенотипа: 26 пациентов с мутацией смотрите подробнее гене BRAF, 56 пациентов с мутацией в генах RAS и 43 пациента с диким типом генов RAS и BRAF.

Интересно, что проведение периоперационной мутации гена braf v600e при меланоме при мутации в гене BRAF не влияла узнать больше показатели выживаемости [22]. Несмотря на сравнительно худшие показатели общей выживаемости после метастазэктомии в группе мутации BRAF, из исследования в исследование достигается медиана продолжительности жизни на уровне 30 месяцев, что значимо выше в сравнении с пациентами, у которых проводится только системная терапия, что позволяет говорить о возможности применения хирургического подхода по удалению метастазов у отобранных пациентов и с данным мутационным фенотипом. Таким образом, по результатам конференции ASCOдля пациентов с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BRAF подтверждена эффективность комбинации химиотерапии с бевацизумабом в первой линии лечения; описана возможность у отобранной подгруппы пациентов выполнения метастазэктомии; подчеркнута эффективность применения комбинации BRAF ингибитора и анти-EGFR антитела начиная со второй линии независимо от характера первой линии лечения; лучшие показатели выживаемости при применении тройной таргетной блокады при наличии мезенхимального фенотипа опухоли; эффективность иммунотерапии при сочетании мутации в гене BRAF и MSI.

Ann Oncol. Федянин М. Результаты многоцентрового исследования. Медицинский совет. J Clin Oncol 39, suppl 15; abstr e DOI: N Engl J Med. J Clin Oncol suppl; abstr J Clin Oncol 39, suppl 15; abstr Genomic profiles of BRAF inhibitor resistance mechanisms in metastatic colorectal cancer. In Russ. J Clin Oncol. Clinicopathologic features and impact of metastasectomy in patients with BRAF-mutant metastatic colorectal cancer.